作者：陈晓明等　　作者单位：广东省人民医院肿瘤中心介入治疗科

　　关键词：肝肿瘤 循证医学

　　1 病历摘要

　　患者男性, 58 岁, 反复右上腹不适、尿黄40 天入院。患者近40 天来无明显诱因反复出现右上腹不适, 无恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消瘦, 无咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、发热等症状; 同时患者出现尿黄, 无尿频、尿急、尿痛。我院上腹部CT 检查, 发现肝S51.9×1.8 cm 结节影, 考虑小肝癌可能。按计划欲行外科切除, 因考虑肝功能不良于2005 年7 月4 日收入感染科行护肝治疗。患者发病以来精神、食欲、睡眠正常。

　　既往史: 2004 年7 月曾在我院诊断患有慢性乙型肝炎、肝炎后肝硬化( 活动期) , Ⅱ型糖尿病并发酮症。2004 年7 月20 日CT( 10103591) 提示肝S5 段见大小约1.3×1.2 cm 结节影, 考虑再生结节可能性大; 同时提示肝硬化、脾肿大。个人史: 嗜烟40 支/天×30 年, 嗜酒2～3 两/天×30 年。

　　家族史: 无肿瘤家族史。

　　体检: T: 36.8℃, P: 68 次/分, R: 16 次/分, BP:109 /75 mmHg, Wt: 66.5 Kg, H: 170 cm, 体表面积:1.78 m*2, PS=0。神志清醒。全身皮肤黏膜未见黄染,未见肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。双肺叩诊清音, 呼吸音清晰, 未闻及干湿罗音。心率68 次/分, 律齐, 未闻及病理性杂音。腹平软, 无压痛及反跳痛, 肝脾肋下未扪及, 未触及肿块, 移动性浊音( - ) , 肠鸣音4 次/分。双下肢无浮肿, 无杵状指( 趾) 。

　　辅助检查:血常规:WBC 4.06×10*9 /L, NEUT 0.508, RBC4.01×10*12 /L, HGB 145 g /L, PLT 92×10*9 /L。肝功能: GGT 83 U/L↑, ALT 19 U/L, ALP 89U/L, AST 28 U/L, TBIL 22.9 umol /L↑ , DBIL 6.1umol /L, IBIL 16.8 umol /L, ALB 40.8 g /L, A/G1.12↓。

　　乙肝标记物: HBsAg(+) 、HBeAb(+) , HBcAb(+) ,HBV-DNA 定量139×103 CO/mL↑。

　　肿瘤标记: AFP 7.62 ng /mL。

　　腹部CT( 2005- 05- 23) : S5 见1.9×1.8 cm 结节影, 考虑小肝癌可能。

　　血管造影( 2005- 07- 05) : 考虑多发结节型肝癌。ECT 肝血池显影( 2005- 07- 06) : 肝右叶前下段病灶考虑血管瘤可能性大。胸片( 2005- 07- 08) : 右上肺门结节影, 直径3.0cm, 注意原发肿瘤与转移瘤鉴别, 前者可能性大。胸部+肾上腺CT( 2005- 07- 11) : 右肺上叶后段2.1×2.5 cm 肿块影, 肺癌可能性大。同时显示肝脏S2、S5 低密度灶, 不除外原发性小肝癌。双侧肾上腺未见异常。

　　纤支镜及病理活检( 2005- 07- 12) : 提示右上尖叶后段开口新生物阻塞, 涂片发现非小细胞癌, 病理活检( 323564) 为低分化鳞状细胞癌。PET( 2005- 07- 18) : 右上肺结节状高密度葡萄糖代谢摄取增高病灶( SUVmax: 6.3) , 提示肺癌代谢影像改变。肝右叶前上段结节状轻度葡萄糖代谢摄取增高病灶( SUVmax: 2.4) , 不除外原发性小肝癌。全身其余部位未见恶性肿瘤代谢影像。

　　肝穿活检( 2005- 07- 19) : 结合肺部肿瘤, 考虑为转移性, 来自肺部; 肝硬化。

　　2 讨论

　　李勇( 介入治疗科主治医师) : 总结病历特点。本例患者几乎同时出现肝、肺占位性病变, 且影像学表现均支持原发肿瘤, 到底肝、肺肿瘤分别是二个原发癌, 还是原发性肝癌伴肺转移抑或原发性支气管肺癌伴肝转移?

　　杨衿记( 肿瘤内科学副教授) : 患者接近老年,长期嗜烟, 从胸部影像学检查包括胸片、CT、PET等来看, 无论是肿块部位、形态、数目, 还是代谢特征, 其表现都支持原发性肺癌的诊断, 而不支持转移性肺癌。如果在肺癌确诊的前提下, 肝内病灶能否按转移性肝癌解释? 因肝内病灶直径较小, 且多发, 加上AFP 阴性, 如果原发性肺癌诊断成立, 肝内病灶是可以按转移性肝癌解释的。不过, 由于患者长期嗜酒, 同时患者有乙肝、肝硬变病史, 属肝癌高危人群, 因此不排除原发性肝癌的可能, 最后的诊断有赖于病理确诊。

　　陆骊工( 介入治疗学副教授) : 关于肝内占位病变的诊断, 从CT 和血管造影表现来看, 其影像学表现首先不支持血管瘤; 其次进一步分析病史特点, 患者长期嗜酒并患有活动性肝硬变, 2004 年7月CT 已提示S5 段小结节影, 因此不除外原发性肝癌的可能; 第三, 肝动脉造影的表现与转移性肝癌的特点不符合, 因此也不能排除原发性肝癌; 第四, 由于肺癌诊断已明确, 按照“一元论”的诊断思维, 患者转移性肝癌也需考虑; 第五, 肝内病变的最终诊断有赖于病理, 因此活检是必要的。

　　旁述: 关于肝癌的诊断, 2001 年中国抗癌协会肝癌专业委员会在广州举行的第八届全国肝癌学术会议上制定了原发性肝癌的临床诊断标准, 内容如下: ( 1)AFP≥400 !g /L, 能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌, 并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。( 2)AFP < 400 !g /L,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌, 并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标记物(DCP、GGTⅡ、AFU、CA19-9 等) 阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位病变者。( 3) 有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶( 包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞) 并能排除转移肝癌者。

　　陈晓明( 介入治疗学教授) : 按照上述标准, 本例患者适宜选择第二条标准进行诊断。该患者AFP < 400 μg /L, 虽然有CT、DSA、PET 三种影像学检查支持原发性肝癌的诊断, 由于原发肺癌已确诊, 不能排除转移性肝癌, 因此严格来讲, 本例患者不能达到临床诊断标准, 必须经活检病理诊断。

　　吴一龙( 肿瘤学教授) : 本例患者的特点是同时在肺和肝内发现占位病变, 且两个部位的肿瘤都具有原发肿瘤的特征。今天病例讨论的重点是肝内占位病变的鉴别诊断, 如果不受肺肿瘤的影响, 单从肝内占位病变的诊断考虑, 原发性肝癌与转移性肝癌如何鉴别?

　　陈晓明: 这还得从肝癌的诊断说起, 肝癌的诊断通常可分为临床诊断和病理诊断, 在获取病理诊断之前, 及时准确地作出临床诊断, 对病人的治疗和转归是重要的。从肝癌的临床诊断标准来看, 其实质性的内容实际上包含了两方面: 一方面是AFP;另一方面是影像学检查。本例患者AFP 阴性, 对诊断没有帮助, 因此影像学检查结果将起主要作用。请影像学有关专家分别介绍该例患者CT、DSA、PET 的特征及鉴别意义。

　　谢淑飞( 影像学副教授) : 小肝癌的影像学诊断有时是非常困难的, 定期随访和动态观察常有助于定性诊断。本例患者2004 年7 月20 日CT 片表现为肝硬化, S5 可见圆形低密度影, 约16×14 mm,动态三期均未见确切强化, 考虑为再生结节, 尚不足以诊断肝癌( 图1) 。2005 年5 月23 日肝脏脂肪浸润加重, S5 病灶边缘模糊, 且与肝实质间对比下降; 动脉期扫描S5 病灶出现强化, 提示有动脉供血, 延时期呈等密度, 提示仍有门脉供血, 高度提示病灶由再生结节向不典型腺瘤样增生/恶变结节进展, 即可能为早期小肝癌( 图2) 。2005 年7 月11 日再次行CT 扫描, 见S2 出现边界模糊的病灶; S5病灶清晰, 动脉期强化明显, 高度提示该病灶已恶变, 可诊断肝癌( 图3) 。到2006 年5 月24 日, CT示S2、S5 病灶明显增大, 出现较典型的肝癌强化模式并出现门脉右支癌栓( 图4) , 诊断已不困难。由于AFP 阴性, 早期尚须与肝转移癌鉴别, 后者病灶多发, 普通CT 检查呈相对乏血改变, 门脉期及延时期持续强化, 典型者出现牛眼征, 病灶增强后有缩小改变。

　　陆骊工: 肝动脉造影对原发性肝癌和转移性肝癌的鉴别诊断有一定的帮助。原发性肝细胞癌血供丰富, 实质期肿瘤染色较浓且均匀一致; 而转移性肝癌一般表现为病灶多发、乏血, 实质期肿瘤染色图2 CT 影像Ⅱ( 2005 年5 月23 日)图3 CT 影像Ⅲ( 2005 年7 月11 日)图4呈车轮状改变, 又称为“车轮征”, 是转移性肝癌的特征性血管造影表现。

　　乔穗宪( 核医学教授) : 本例患者接受了18F-FDGPET全身显像, 其中右上肺显示结节状葡萄糖代谢摄取高度增高病灶( SUVmax: 6.3) , 肝右叶前上段显示结节状葡萄糖代谢轻度摄取病灶( SUVmax:2.4) 。一般来说, 除结节型肺泡癌、类癌、粘液癌、透明细胞癌等少见或罕见的肿瘤类型外, 大多数小细胞癌、非小细胞癌均高度摄取FDG, 因此右上肺病灶诊断原发性肺癌没有问题。关于肝内病灶的诊断, 原发性肝细胞癌与胆管细胞癌或转移瘤细胞内葡萄糖-6-磷酸酶表达不同, 高分化肝细胞癌含较丰富的葡萄糖-6-磷酸酶, 使细胞内18FFDG-6-磷酸盐去磷酸化, 重新生成18F-FDG 而被转运出肿瘤细胞外, 故病灶内放射性浓聚偏低; 胆管细胞癌或转移瘤葡萄糖-6-磷酸酶表达较低, 病灶内高度放射性浓聚, 因此根据放射性浓聚可鉴别诊断。另外, 本例患者肝血池扫描把肝小血管扩张局部放射性浓聚影误诊为血管瘤, 这可能与肝血池断层扫描时与CT 所示占位病灶处对位不当有关。

　　吴一龙: 在众多的影像学检查中, 临床医生如何去选择? 尤其是CT 和MRI 如何选择?

　　谢淑飞: 任何影像学检查手段的选择首先要遵守的一个原则就是由简单到复杂, 由无创到有创,由平易到贵重。至于CT 和MRI 如何选择? 对肝内占位性病变而言, 一般来说选择CT 或MRI 均可以满足诊断的需要, 二者在特异性和敏感性方面没有显著性差异; 当其中一项检查仍不能作出诊断时,可同时选择另一项检查, 将二者提供的信息综合分析有利于作出诊断。不过, 当病人不能配合或呼吸不能控制时, 不宜选择MRI, 而应选择CT。

　　陈晓明: 正如大家所述, 本例患者的最后确诊有赖于病理诊断, 事实上该患者也先后接受了两次肝穿活检, 第一次病理报告考虑转移性肝癌, 第二次诊断为原发性肝癌。请问病理科医生, 是什么原因导致了两次病理诊断不一致?

　　刘艳辉( 病理学教授) : 与临床诊断一样, 肝癌的病理诊断在其病理表现不典型的情况下同样是困难的。通常, 肝细胞肝癌组织病理学特征表现为细胞体积大, 有嗜酸性胞浆, 呈梁状、实性团块状、假腺样等结构, 常可见胆汁淤积, 肿瘤间质少; 肝细胞分化标记物HepPar1 阳性, 可表达CAM5.2, CK8及CK18; 尽管血清中AFP 常升高, 但肿瘤常阴性,据文献报道肝细胞癌AFP 阳性率常不到50%且为灶状, 敏感性远低于CEA。然而, 本例肝肿瘤的形态学及免疫表型均不典型, 第一次肝活检时送检物2 条, 最长径分别为0.4 cm 和0.8 cm, 肉眼呈线状灰红色组织, 镜下见部分肝细胞萎缩及消失, 为纤维组织替代, 其中可见少数细胞核中度异型的肿瘤组织浸润, 胞浆中等, 浅染, 排列呈片状, 可见核分裂像; 糖原染色正常肝组织阳性, 肿瘤组织阴性;免疫组化显示CK10 /13 瘤组织阴性, AFP ( - ) ,TTF1( - ) , 结合临床病史考虑为肺癌肝转移。第二次肝活检送检物亦为2 条, 最长径分别为0.3 cm及0.8 cm, 肉眼呈线状灰红色组织, 镜下见肝组织正常结构破坏, 在增生的纤维组织及炎症背景中见呈团块状核深染异型的细胞, 胞浆丰富嗜酸性,伴大量凝固性坏死( 肿瘤性坏死) , 周边见小胆管增生; 因组织小, 免疫组化染色切片中无癌组织残存,但综合临床考虑为原发性肝癌。因此, 要作出一个准确的病理诊断, 必须要密切结合临床, 同时要有足够的活检标本, 否则病理诊断的准确性会受到限制。

　　陈晓明: 小肝癌特别是AFP 阴性时早期诊断有时候是非常困难的, 在临床诊断和病理诊断都暂时不能作出时, 动态观察是非常必要的。本例患者前后四次CT 扫描, 动态地反映了肝内病灶由再生结节向小肝癌转化、进而向大肝癌发展的全过程; 另外, 患者后期AFP 一下子由阴性突然上升到10 000 ng /mL 以上, 不但为肝癌的诊断提供了依据, 同时也进一步说明了动态观察的重要性。

　　吴一龙: 今天的病例讨论可以有以下经验教训值得我们吸取: 第一, 当有二个不同部位的占位病变同时存在时, 不能简单地按惯性思维以“一元论”作出判断, 尤其是二个占位病变的影像学检查各自具有独立肿瘤的影像学特征时, 更不能随便以“一元论”诊断; 第二, 要认真探讨小肝癌的早期诊断问题, 即使病理学阴性也不能随便排除肝癌的诊断;第三, 病理学结果可能与肿瘤的病程、分化程度、取材部位和数量等多种因素密切相关, 因此临床医生要综合分析后作出判断; 第四, 在暂时不能作出明确诊断时, 短时间内的动态观察是非常必要的。