细胞凋亡相关蛋白的研究进展
发表时间：2008-8-23 12:02:22 浏览次数： 来源：中国创新医学网推荐
【摘要】 细胞凋亡是个体发育过程中由一系列蛋白调控的细胞主动死亡过程。其中，bcl-2家族、caspase家族、p53蛋白、survivin蛋白都是重要的凋亡调节因子，在细胞凋亡中相互联系，相互作用，从而调控细胞凋亡。本文探讨了bcl-2家族、caspase家族、p53蛋白、survivin蛋白对细胞凋亡的调控机制。
【关键词】 细胞凋亡 bcl-2家族 caspase家族 p53 survivin
细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。细胞凋亡是多蛋白严格控制的过程，随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了较为深入的认识，但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。而凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系。
细胞凋亡是一个主动过程，它涉及一系列蛋白的激活、表达以及调控等的作用。其中caspase 家族蛋白、 Bcl-2 家族蛋白和 p53 蛋白、survivin等在凋亡的信号转导中扮演着重要角色。
1 caspase 家族蛋白
caspase 是半胱氨酸基天冬氨酸-特异性蛋白酶（ cysteinyl aspartate specific proteinase）即半胱氨酸天冬氨酸酶的缩写。它们是一组存在于胞浆中的半胱氨酸蛋白酶，其共同特点是特异性断开天冬氨酸残基后的肽键。到目前为止，在小鼠和人类中，已经发现caspase家族至少有14个成员。细胞中合成的caspase以无活性的酶原状态存在，经活化后方能执行其功能。
caspase的活化是有顺序的多步水解的过程，caspase分子各异，但是它们活化的过程相似。首先在caspase前体的N-端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除N-端前肽，然后在大小亚基之间切割释放大小亚基，由大亚基和小亚基组成异源二聚体，再由两个二聚体形成有活性的四聚体。去除N-端前肽是caspase的活化的第一步，但是caspase-9的活化不需要去除N-端前肽caspase活化基本有两种机制，即同源活化和异源活化，这两种活化方式密切相关，一般来说后者是前者的结果，发生同源活化的caspase又被称为启动caspase，包括caspase-8,-10,-9，诱导凋亡后，起始caspase通过adaptor被募集到特定的起始活化复合体，形成同源二聚体构像改变，导致同源分子之间的酶切而自身活化，通常caspase-8,10,2介导死亡受体通路的细胞凋亡，分别被募集到Fas和TNFR1死亡受体复合物，而caspase-9参与线粒体通路的细胞凋亡，则被募集到Cyt c/d ATP/Apaf-1组成的凋亡体,再激活caspase-3、6、7，最终导致细胞凋亡［1-2］。
2 Bcl-2家族蛋白
Bcl-2被认为是细胞凋亡蛋白家族中最重要的调控蛋白，和 Bcl-2, Bax, Bad,Bak 等共同组成了Bcl-2蛋白家族，Bcl-2的功能受其蛋白产物Bax和Bcl-xl蛋白调节。Bcl-2蛋白最早在人类滤泡样的细胞淋巴瘤中t(14;18）染色易位的断裂点克隆发现。在此易位中，bcl-2蛋白在正常的18q21易位到14q32与免疫球蛋白重链（IgH）并列形成头尾结构，这一异常结合导致淋巴瘤细胞中Bcl-2蛋白的转录激活和蛋白产物过度表达［3］。Bcl-2家族成员主要定位在核膜的胞质面、内质网及线粒体外膜上，与膜的结合对于其发挥功能是极其重要的。实验表明，失去膜定位能力的Bcl-2蛋白抗凋亡能力减弱了许多［4］。已知Bcl-2不像其它典型的癌蛋白那样破坏细胞正常的增殖调控机制，而是通过阻止凋亡而促进细胞存活。线粒体膜上的Bcl-2至少在三个水平上发挥功能来抑制凋亡［5］:1）线粒体膜上的 Bcl-2能改变线粒体巯基的氧化还原状态来控制其膜电位从而调控细胞凋亡。在细胞凋亡中，线粒体的巯基可能组成了胞内氧化还原电位的传感器，Bcl-2可能是通过抑制谷胱甘肽（GSH）的外泄，降低胞内的氧化还原电位，来抑制细胞凋亡的；2）Bcl-2能调节线粒体膜对一些凋亡蛋白前体的通透性。Bcl-2蛋白可能是线粒体PT孔道的组成成分，它在较高的pH条件下形成离子通道，而Bax则能在较为广泛的pH范围内形成孔道。Bax能允许一些离子和小分子如细胞色素 C 等穿过线粒体膜，进入细胞质，从而引起细胞凋亡，而Bcl-2的作用正好相反，它能封闭 Bax 形成孔道的活性，使一些小分子不能自由通透，从而保护细胞凋亡；3)Bcl-2能将凋亡蛋白前体Apaf-1等定位至线粒体膜上，使其不能发挥凋亡作用。Bcl-2除对凋亡的影响外，还能抑制细胞周期。
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